乐活--我们为什么还不能战胜癌症?

[健康生活]我们为什么还不能战胜癌症?
喷嚏小乖 发布于 2019-6-10 16:38:00

作者:@李子李子短信

 

在疾病史上最漫长、也最困难的战争中,人类还看不见胜利的曙光。然而,人类却看见了自己。


1
“尼克松总统:您能治愈癌症。”

二战结束之后,西方社会的科技发展迎来了一个黄金时代。大到航空航天和原子能,小到家用电器与避孕药——在理论科学和工程技术的指引下,人们生活着的世界,正在朝着凡尔纳的科幻小说那般场景发展。

没有什么是科学不能解决的,没有什么是技术不能攻破的,包括疾病。

赢得了正义战争的美国,正在信心满满地向困扰人类的数个疾病宣战。其中一个,是被称之为“小儿麻痹症”的脊髓灰质炎;而另一个,则是癌症。

两场战争的形式和节奏都极其相似。慈善基金借着愈发发达的媒体卖力地宣传,曾经想要被罗斯福总统极力掩藏的小儿麻痹症,被电视和报纸一次一次地曝光。每一个夏天,本地的媒体都极其热切地追踪着当地的流行病趋势,而小儿麻痹症患儿的父母则形成了政治组织,四处游说,募集到了大量的资金。

癌症也一样——同样也是卖力宣传的美国儿童癌症研究基金会,把一个叫做 Jimmy 的淋巴瘤患儿捧成了明星。在电视和广播上刚一露面的他,就募集到了23万美元,甚至成立了以他为名的基金会。1969年,《纽约时报》登出了一整版的广告,赫然写着:“尼克松总统:您能治愈癌症”。

各大研究机构和医疗机构开足了马力,大量的资金投入了骨髓灰质炎和癌症的研究,人们估计,只需几十年就能够看到这两种疾病从地球上消失。

结果呢?小儿麻痹症的疫苗研究,在50年代取得了突破进展,随着索尔克和沙宾的疫苗先后面世,以及国家领导下的大规模的接种,90年代,脊髓灰质炎已经几乎彻底从美国消失。

但是,人们却拿癌症束手无策。日益精进的切除手术,不断翻新的放射和化疗手段,疑云丛丛的自身免疫疗法……1962年到1985年,癌症相关的死亡率反而上升了8.7%。原因之一,是人均的寿命增加,得癌症的几率也上涨;但是和医疗、卫生、科技的进步相比,“这35年专注在提高治疗上的热切努力,是十足的失败”。哈佛大学的医学统计学家约翰·贝勒在上世纪90年代十分失望地评价道。

人们与癌症的战争,到底为什么如此惨烈?科学究竟能告诉我们什么,又无法告诉我们什么?

 


2
“甚至每一种药物的诞生,都是某种程度上的误打误撞。”

从根本上讲,癌症是一种极其特殊的疾病。

拿同样造成了全世界恐慌的脊髓灰质炎作比较——这种流行病的发病机理,很早就在病毒层面被揭示出来。脊髓灰质炎病毒经过粪口传播,一旦感染,会有一定几率进攻人体的神经系统,造成终身残疾。早在1908年,奥地利医生兰德施泰纳就成功分离出脊髓灰质炎病毒;制作疫苗,只需要把病毒灭活(或者减活),注射或者口服之后激发人体产生抗体,就可以抵御小儿麻痹症。

然而癌症和其它疾病不一样,它并不来自于某种外界的细菌或病毒,而是人自体细胞病态的复制。抗生素可以针对细菌,而不伤及人体;免疫系统产生的抗体可以针对某种特定病毒的入侵,而不将矛头转向自身。而癌症不一样——任何一种治疗方法,最大的障碍,都在于此:如何区别自身细胞,以及无限复制的自身细胞?以及,当癌细胞冲出原有肿瘤的界限、向全身扩散的时候,怎样才能阻止它们的脚步?

现在最普遍的癌症治疗方式,是放疗、化疗和切除。它们诞生的时间,比我们想象的还要早。从现代医学萌芽的中世纪开始,解剖学的不断发展,都让肿瘤切除术愈发成熟。早在18世纪,伦敦的约翰·亨特医生就以熟练地切除外科肿瘤而闻名。在皇家外科学院博物馆的一个福尔马林标本罐里,还泡着一个面部肿瘤,旁边是亨特医生轻描淡写的炫耀:“……在25分钟之内完成了手术,病人甚至没有呻吟”。

19世纪下半叶,为了解决癌症扩散的问题,乳腺癌的手术发展到了一种登峰造极的地步,美国医生威廉·霍尔斯特德就凭着这种激进的切除手术而闻名。那时也正值外科与医学联姻、发展迅猛的年代,手术更因麻醉技术的成熟而几乎不需要考虑时间。他除了切除患者的胸腺,还会挖掉患者的胸大肌乃至锁骨,雕琢般精湛的技艺能够剔出有癌变征兆的所有组织,让病人很快痊愈——然而,却依然无法有效解决复发以及扩散的问题。

20世纪初,随着居里夫人发现镭等放射性物质,人们发现伽玛射线可以有效地、选择性地杀死增殖的各类癌细胞,让肿瘤显著缩小。但放射性物质同样会伤及正常细胞为代价,且自身也十分危险——生产夜光镭射手表的女孩们因为在作业时舔笔尖而纷纷患上口腔癌,居里夫人自己也因为长期接触放射性物质而罹患白血病。

 


化疗的故事则更加曲折,甚至每一种药物的诞生,都是某种程度上的误打误撞。二战时,德军的芥子气让科学家发现了其杀灭白细胞的功能——或许能够用来对付白血病;西德尼·法伯医生在试验性地尝试叶酸的时候,发现了完全相反的“叶酸拮抗”能够显著改善白血病的症状;可是这些几乎等同毒素的药物,也不能阻止癌症的复发和扩散。化学家在自然世界不断寻觅,在试验室里提取出各种可能有用的化学成分,被送到癌症医院去进行试验,仿佛从一片森林里寻找一片颜色不同的树叶一般。有的管用,有的差一点,那么就不断地排列组合,氨甲喋呤、长春新碱、氮芥、强的松……一轮又一轮,一剂又一剂,不断挑战病人耐受力的底线,置之死地而后生。

和癌症的战争,几乎也是和概率的战争。幸运的病人从猛烈的放疗、化疗和手术中幸存,它们的癌细胞被杀死到看不见的地步。然而,只要有哪怕一丝癌细胞,躲过了病理切片、显微镜和血常规的审视而幸存,它的存在几乎就宣告了战争的失败。细胞在不断的增殖变异过程中,弱小的被杀死了,留下来的都是杀不死的,达尔文“适者生存”的道理就是这么简单。

3
“是不是就像盖伦所猜想的那样,人们体内有种“黑胆汁”在四处流窜,而我们只是没有能力看见?”

那么,究竟什么是癌症?

人们有很多种方式去描述癌症。医学影像学能够通过影像“看”到癌症;华裔医生李敏求通过血液中的激素“读”到癌症。流行病学家通过大量统计数据发现,抽烟会导致肺癌;病理学家也知道,不同的癌症是不同细胞的增殖。但无论哪种描述,都是盲人摸象。细胞为什么增殖?是不是就像盖伦所猜想的那样,人们体内有种“黑胆汁”在四处流窜,而我们只是没有能力看见?

答案藏在基因里。而即使是基因这个答案,在发现时也盖着重重面纱。早在1910年,一个叫佩顿·劳斯的人,就在鸡的癌症里面找到了一种病毒,被命名为“劳斯肉瘤病毒”。人们于是猜想,是否还有其它的病毒在掌控癌症?是否也可以像骨髓灰质炎一样,用一针疫苗一劳永逸一番?

这个说法也并不是完全错误。HPV 是一种“人类乳头瘤”的病毒。感染了这种通过性传播的病毒之后,会大大增加罹患宫颈癌的风险。目前,的确也已经有疫苗能够预防 HPV 的感染,并且已经在许多西方国家广泛接种,我们国家也正在推广的过程中。

 


但是,病毒致癌,仅仅是癌症病因的表象;病毒究竟在体内做了什么?上世纪50年代,科学家发现,肉瘤病毒实际上可以用RNA“转录”的方法修改人体细胞中的DNA,让这种病毒的基因成为动物体细胞基因的一部分。然而即使是这样,答案也没有完全正确。病毒的这一段基因不是癌症的根本;而是病毒在不断“改写”人体基因的同时,触发了人体基因里某个致命的开关。

同样的,放射、吸烟、污染物起到的也是相似的效果——它们会诱使细胞里的DNA发生突变,让正常的细胞不断疯狂增殖。藏有这种改变可能性的基因,就被称作“原癌基因”;而还有另外一个基因控制着细胞的增殖,被称之为“抑癌基因”,如果缺失的话,也更易导致癌症;而来自突变基因的异常信号,相当于“打开”了原癌基因,“关上”了抑癌基因,导致的连锁反应会一步步把癌症的病程推向高潮。

基因上的缺陷,或许我们一出生的时候就已经携带了——这也解释了为什么癌症某种程度上会遗传,癌症实际上是内因和外因的共同作用。而在微观上,很多导致癌症的基因通路,现在已经被鉴定出来。

但是,“基因”这个答案真的能带来奇迹么?我们能否真的用药物去阻断这个通路,让癌症不再扩散?这并不是一蹴而就的事情。

 


4
“50种最常见的癌症类型,仅是测序的DNA的庞大数量就相当于10000个“人类基因组计划”

人们对于癌症特效药的寻找,还在继续,然而这比想象的更加艰难。

伊马替尼这个名字或许很多人都并不熟悉;但若要提到《我不是药神》里面的格列卫(格列宁),或许许多人都能想起来——由于研发成本高企,针对的又是一种相对罕见的病症,导致药的价格十分昂贵,人们不得不去寻找仿制药。伊马替尼专门治疗的是急性早幼粒细胞白血病,这种白血病的“肇事基因”在上世纪80年代被找到,而一种叫反式视黄酸的药物可以熄灭这种基因的信号,是科学家们梦寐以求的“靶向药”。后来经过瑞士诺华公司的研发,研究人员找到了一种更加有效的抑制剂 CGP57148,成为了伊马替尼的主要成分。

找到致癌基因、找到启动这个基因的机制、找到专门针对这个基因的药物,这三部曲听起来简单,但实际却非常困难。

首先,并不是所有的癌症都有着相同的面貌。90年代人们发现了Her-2基因和乳腺癌的关系,并开发出了赫赛汀来针对这个基因的通路。然而,仅有一部分乳腺癌病人对这种药物有反应。后来人们才知道,乳腺癌和乳腺癌也不同,最多可以分为10种亚型,每种都在分子层面有不同的作用机理,需要不同的药物去解决。同样的,其它癌症是否也在基因和分子层面有着不同的表现呢?某个类型的癌症中有多少这样的突变?个别癌基因和肿瘤抑制基因已被分离出来,但真正人类肿瘤的完整突变基因究竟是什么?

想要把最常见的癌症像做“人类基因组计划”一样绘制成图谱,这里面的工作量是十分巨大的。弗朗西斯·柯林斯博士曾说,50种最常见的癌症类型,仅是测序的DNA的庞大数量就相当于10000个“人类基因组计划”。急性淋巴细胞白血病只有5-10个变异,而乳腺癌的突变有的时候可以多达100多个——哪个才是真正管用的突变?要开发多少种药物,才能穷尽这些突变的可能?

现在有一些团队正在利用人工智能来分析癌症的基因,想要利用机器的深度学习捕捉癌症基因中的模式。但是这其中也有不少问题——数据是否可靠、是否具有足够的代表性?这些基因体现的模式,究竟是人工智能自己“想当然”,还是有医学证据支撑?

 


也有学者认为,这种想从某一个基因上寻找突破点的思路,可能只对某一些癌症管用。突变的存在和癌症的发病,呈现的或许只是“相关性”。而且,随着表观遗传学的发展,基因在环境影响下的“表达”,构成了更复杂的机制。研究人员将重点转移到“通路”上,例如“刺猬通路”(Hedgehog pathway)与胰腺癌、卵巢癌等一些癌症的细胞基质的营养供给有联系;有一种叫奥拉帕尼(olaparib)的药物能够阻碍一些癌症基因的修复过程。

更多现实的问题需要考虑:庞大的基因图谱项目耗费巨大。虽然基因测序的技术日臻成熟,成本降低,但是从根本溯源的工作依然是漫长而不一定能马上看到成果的;针对某一种癌症乃至罕见亚型的药物,有的时候非常难以找到参与试验的被试者,还有迟迟通不过临床试验的风险。究竟是医药公司,还是国家政府需要来承担这个成本?

 


我们会看到癌症治愈的那一天吗?或许现在说还太早。但是我们必须习惯与癌症共处的世界。

好消息是,癌症的死亡率,从90年代开始,的确在下降。甲状腺癌、霍奇金淋巴癌现在的治愈率已经达到了95%以上,大部分病人的预后都比较乐观。肺癌、乳腺癌、前列腺癌的死亡率连年下降,一些白血病也已经有了特效靶向药。这并不是某一种神药的功劳。类似于乳腺癌和宫颈癌,可以通过X射线和切片等早筛的方式尽早确定病情并针对性治疗;白血病、淋巴癌的化疗效果是最好的;肺癌的下降则得益于控烟运动,等等。

或许等待特效药并不是我们的唯一出路。和癌症的漫长战争,还将继续,并且会渗透于我们生活与生命的各个角落,参与我们与生存、与死亡的对话,并在这个过程中教给我们更多——关于医学,关于技术,关于人、环境与世界。

我们看到了一点希望,然而前路还十分漫长。

 


后记:
几乎每天都会看到与癌症相关的新疗法面世;而与此相对的,是身边的人或者朋友的亲人在癌症折磨下离世。前两天微信朋友圈里一个友人的长文讲述了她与肺癌母亲的故事,看得我十分唏嘘。
我虽然不是医学专业的,但也凭着在医学史课上对癌症case的了解,从这个脉络上去梳理了一下癌症这件事儿。如果想要更多地了解癌症,一定要去读悉达多·穆克吉的《众病之王·癌症传》,这篇文章也参考了这本书里的东西。

 


本文首发于凤凰网“肿瘤情报局”。
插图来自多伦多大学艺术博物馆 Blackwood Gallery 的特展 SPLICE: At the Intersection of Art and Medicine,是一个艺术与医学的跨界展。

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